公元前262年，秦昭襄王派遣名将白起攻打韩国，先后攻占韩国重镇南阳、野王，切断了韩国本土与上党郡的联系。韩桓惠王本意是要把上党郡转交个秦国，换取秦国退兵，可是，上党郡郡守冯亭拒绝交出上党郡，反而转投赵国怀抱，提前引发了秦赵两国展开决战。

公元前260年，秦昭襄王命左庶长王龁领兵出征，以迅雷不及掩耳之势，攻占了上党郡，奉命防御的赵军主将廉颇，深知秦军来势汹汹，赵军野战不是秦军对手，于是采取了退守长平，与秦军打持久战的做法。可是，在相持了一年多之后，赵国国力不继，加上秦国采取的离间计，赵孝成王不顾一切地换下廉颇，以赵括代之，招致了长平惨败，赵国、韩国纷纷割地求和。

至此，秦国的领土达到了秦昭襄王时期的最大值。

在史书典籍对秦昭襄王晚年的评价中，皆认为秦昭襄王晚年因为常年征战，导致了秦国民生凋敝，尤其是在邯郸之战后，秦军受到重创，随后又遭到了各国的联合打击，此前取得的战果大多丢失。

公元前259年，因赵孝成王食言，秦昭襄王想要再次攻打赵国，此时白起因秦昭襄王听信范雎之言，命其撤军，错失了灭赵的最佳时机，正“抱病”在家。秦昭襄王误判形势，认为刚刚经历了长平之战的惨败，收拾赵国不过是手到擒来的事情，也没有派出久经沙场的王龁，而是派遣五大夫王陵率军攻打赵国。

战争的前期，秦国进展神速，很快就打到了赵国的国都，也就是邯郸城下，王陵在对邯郸形成包围圈之后，率军猛攻邯郸，却一直未能攻克，秦昭襄王增兵十万，王陵仍旧未能攻克邯郸。秦昭襄王得知消息，派出王龁担任主将，并且再度增兵十万，此时秦军前线已经有近四十万人之众。

赵孝成王得知秦军再度增兵，并且换上了王龁，大为惊恐，连忙派出平原君前往各国求援。在多方努力之下，楚国、魏国派出了援军，秦昭襄王威胁楚考烈王、魏安釐王，使得援军一度增援缓慢，随后，秦昭襄王派遣郑安平率军五万，再度增援邯郸前线。

战争打到了公元前257年，此时秦赵两军损失都不小，秦昭襄王想要让白起率军出征，以求全胜。白起深知赵人对自己的恨，也知道赵国已经今非昔比，当日长平之战后的赵国，准备不足，完全可以迅速灭亡，可是此时的赵国，军民一心，而且三晋联合楚国已经形成了合纵抗秦之势。秦国的当务之急是从邯郸之战中抽身，继续用远交近攻之策，打垮合纵联盟。可是，此时的秦昭襄王听不进白起的苦心劝谏，反而认为白起心中有恨，直接褫夺了白起的所有爵位，将其逐出咸阳，随后又将其赐死于杜邮。

与此同时，魏国信陵君魏无忌杀魏军主将晋鄙，率军直扑邯郸城，继而，楚国春申君也率领楚军抵达邯郸前线。公元前257年年底，赵、魏、楚三国联军向秦军发起猛攻，秦军惨败，王龁率部退守河东，郑安平降敌。

魏楚两国合兵一处，继续进攻秦军，王龁招架不住，连战连败，丢失河东数座城池，此时韩国出兵加入联军，重创秦军，使得王龁不得不退守函谷关，以保证秦国本土不失。

在邯郸之战后，秦军主力损失大半，也宣告秦国对六国施行全面打击的计划破产，大大地推迟了秦国统一天下的步伐，而且，在后续的作战之中，秦国占据的魏国河东郡、赵国的太原郡、韩国的上党郡以及重镇安阳、汾城、武安、汝南等地悉数被三晋重新占领，三晋与秦国再度对峙于函谷关、河西一线。

秦昭襄王自此之后，再也未能发动如鄢郢之战、长平之战、邯郸之战等大规模作战，开始休养生息，恢复秦国国力，为子孙后代的统一打下基础……