在起义即将爆发的前夕，张角根据斗争的需要，及时用谶语的形式提出了“苍天(指东汉王朝)已死，黄天(黄太一神，即指太平道)当立，岁在甲子，天下大吉”的战斗口号和起义计划。一场在宗教形式掩护下的农民大起义至此已是呼之欲出了。

可是正当起义即将发动的关键时刻，太平道内部却出了可耻的叛徒，济南人唐周向朝廷上书告密，使得起义计划全部泄露。东汉王朝闻报后，即行严厉镇压，收捕起义领袖人物。这一突然变故打乱了起义部署，张角为了扭转被动不利局面，当机立断，决定提前举行起义，星夜派人通告各方同时行动，并规定起义军以黄巾缠头为标志。历史上著名的“黄巾起义”正式爆发了。

这次黄巾起义在战略部署方面，张角吸取了以往起义被统治者各个击破的教训，采取了“内外俱起”、“八州并发”同时出击的计划，即在京师洛阳内外同时起事，在地方各州一起暴动。在作战行动方面，各路义军虽缺乏周密的协同配合，但是从其活动形势看，起义军显然是以洛阳为主要进攻目标的，自东、南、北三个方面包围威胁洛阳。所有这些，均反映了黄巾起义战争表现出一定的战略决策经验和较好的作战指挥艺术，一时间造成“遐迩摇荡”、“烟炎绛天”的巨大声势绝不是偶然的。

八州并起的黄巾大起义极大地震撼着东汉朝廷，统治者在惶恐不安之余，急忙调兵遣将镇压起义：任命何进为大将军，率左右羽林五营屯兵都亭，以保卫京师；在函谷、太谷等八个险隘要冲设置八关都尉，以加强洛阳外围的防御；下诏解除“党禁”，以缓和统治集团内部的矛盾；出宫中藏钱收买官兵，用西园马匹装备军队，扩充骑兵，增设西园八校，以加强军队实力。尔后，东汉王朝调集军队，开始向起义军进行反扑。

当时，活动于颍川一带的波才起义军对洛阳构成直接威胁，所以汉廷委派中中郎将皇甫嵩、右中郎将朱统率主力投入这一战场。对于起义中心地区的河北一带，则任北中郎将卢植率北军五校尉和当地郡国兵前往镇压。对于南阳地区的张曼成都义军，则加强防御，暂取守势。东汉统治者实施这种先防后剿、攻守皆备、重点进攻、逐个击破的战略方针，表明他们具有老练的统治经验和军事素质，是黄巾起义军所面临的一伙凶狠狡猾的敌人。

在南阳，黄巾军张曼成部自三月开始，即以重兵围攻宛城(今河南南阳)，遇到南阳太守秦颉的顽固抵抗，双方相持百余日，义军师疲。六月，张曼成战死，义军推举赵弘为统帅，继续斗争，终于攻克宛城，并把部队发展到十余万人。可是就在这时，朱率领汉军主力进抵。宛城一线，会同荆州、南阳地区的地方武装围攻宛城。从六月到八月，黄巾军经过顽强奋战，多次挫败官军的攻势，守住了宛城。可是黄巾军未能乘胜出击，扩大战果，使得朱能够重新集结力量，继续进攻。不久，赵弘战死，韩忠继为黄巾军统帅，又与汉军相持了一段时间。朱镇压农民起义很有一套手段，他见强攻不易奏效，这时便伪装撤围欺骗义军，暗布伏兵，伺机进击。义军缺乏经验，中计出城追击，结果在中途遭到伏击，损失惨重，统帅韩忠投降被杀。黄巾军余部在孙夏带领下退保宛城，但因众寡悬殊，无法固守，于十一月撤出宛城，退向西鄂精山(今河南南召南)。朱跟踪追击，孙夏战死，义军牺牲者达万余人，南阳黄巾军斗争到此归于失败。

此后，战争的中心转移到河北地区。河北是黄巾农民大起义的中心地区，张角在巨鹿发动全国起义后，即率军攻克广宗(今河北威县东南)，并命张宝北上占领下曲阳(今河北晋县西)，控制河北腹地，与张角、张梁军形成犄角之势。东汉王朝先后派遣卢植、董卓进剿河北义军，但旷日持久，无所进展。八月间，皇甫嵩接任官军统帅，率主力扑向河北战场。这时，其他地区的义军已遭失败，战局对黄巾军日益不利。屋漏更遭连夜雨，就在这紧要关头，黄巾军首领张角又突然病逝。但即便是在这种困难的形势下，义军在张梁、张宝率领下，仍坚持着同官军浴血奋战。在广东一带，义军与汉军皇甫嵩部激烈交战，数次挫败敌人的进攻，迫使皇甫嵩“闭营休士，以观其变”。可是这时义军又犯了轻敌的错误，误以为敌人已停止进攻，以至于松懈了戒备。皇甫嵩瞅准机会，乘黑夜发起突然袭击，起义军仓促应战，惨遭败绩，张梁英勇捐躯，广宗失陷，是役，义军阵亡和投水启尽者达八万余人。而皇甫嵩在进剿广宗张梁部义军得手后，则迅速调转兵锋，于十一月攻打下曲阳。经过激烈交战，起义军战败，张宝牺牲，十余万起义军壮士惨遭屠杀，河北黄巾军也被扼杀于血泊之中。

官军攻陷下曲阳，标志着张角等人所领导的黄巾起义军主力，在东汉王朝的军队和各地豪强武装的武力镇压下，悲壮地失败了。然而农民起义的火焰并没有就此而熄灭，分散在各地的黄巾余部，仍在坚持斗争，他们前仆后继，百折不挠，给东汉王朝的统治以新的打击。这一斗争前后延续了二十余年之久，给黄巾大起义添上了一个可歌可泣的尾声。