自1492年哥伦布发现新大陆起，西班牙殖民者陆续来到美洲，以数百人的远征军摧毁了阿兹特克、印加、玛雅等美洲原住民文明，建立起西班牙帝国。即使是西班牙征服者自己，也很难相信能凭借如此之少的人数，在如此广阔的地域控制如此众多的人口。毕竟，16世纪的西班牙就是欧洲的穷乡僻壤；而欧洲，按照当时的世界标准，则是落后和生产力较低的代名词。

毫无疑问，传染病在西班牙殖民者征服美洲的过程中发挥了重要作用。殖民者将美洲原住民不熟悉的疾病带到新大陆，其中最臭名昭著的就是天花。除此之外，还有麻疹、白喉、伤寒、流感、腮腺炎等致命疾病。没有抗体的原住民在面对这些看不见的死神时毫无还手之力，在殖民征服的早期，就有成百上千万的原住民在染病后死去。

但是，传染病可能并非西班牙人征服美洲的主要原因，瘟疫的肆虐没能瓦解原住民顽强的反抗。一则，疾病暴发的时间与征服并不完全同步。在某些地区，直到西班牙征服者离开后。原住民的人口数量才因为疾病的大规模传播而急剧下降。二则，即使受到瘟疫的影响，在墨西哥和秘鲁仍有成千上万的印第安武士参战。在西班牙人围攻阿兹特克帝国首都特诺奇蒂特兰时，疾病的威胁越致命，城内守军的决心反而越坚定。在围城三个月后，特诺奇蒂特兰才宣告沦陷。

尽管遭受了来自传染病的巨大打击，美洲原住民仍有足够的力量反抗西班牙征服者的入侵——区区数百人的西班牙远征军在实力对比上并不占优。但是精英阶层的背叛与部落间的矛盾葬送了美洲原住民最后的翻盘希望。大多数原住民精英成了殖民政权的合作者，接受甚至编造了殖民政权的神话。在尤卡坦半岛，一些玛雅贵族在回忆征服时代时，是完全认同西班牙人的，甚至称其为“高贵的征服者”。他们没有哀叹这场侵略，而是自豪于自己把基督教带给了愚昧的同胞。在秘鲁，当地部落的领袖常常聆听并赞扬一些历史演讲。这些演讲将西班牙的征服描述为解放印加帝国暴政下的人民。而这些演讲，有的出自西班牙人的手笔，也有的是原住民自己撰写的。

在西班牙人到来之时，阿兹特克已经建立起君权神授的中央集权帝国，但他们对周边城邦的残忍统治却使得其政权危如累卵。错综复杂的贡品运输网遍布阿兹特克的文化区，对人牲的巨大需求更是加重了朝贡城邦的负担。据说，在特诺奇蒂特兰的主庙举行祭祀时，要挖出2至8万颗活人的心脏作为祭品。如此血腥的暴行使得周边城邦敢怒不敢言，西班牙人顺势联合对阿兹特克抱有敌意的部落，一举扭转双方的实力对比，并最终率领联军攻陷了特诺奇蒂特兰。在墨西哥站稳脚跟后，原住民部落成了西班牙远征军源源不断的兵力来源。在两次入侵玛雅的行动中，原住民部落分别提供了6千和1万名士兵，而联军中的西班牙人只有数百名。

但在战争结束后，这些印第安“带路党”没能等来西班牙人承诺的丰厚报酬，反而从征服者的亲密战友变成了新帝国的土著贱民。他们像奴隶一样被分配给西班牙远征军的将士差遣，到头来落得和被征服的印第安人一样的下场。