正当辽东局势稍微回稳之际，明朝的最高统治层却发生了剧变。明神宗朱翊钓在万历四十八年（1620年）七月二十一日去世，继位的是他的长子朱常洛，年号光宗。然而，短短一个月之后，光宗在八月初一即位，又因服用红丸而骤然死去，仅仅在九月初一后便告辞人世。仅仅一个月内，明朝竟接连失去了两位皇帝，这一突如其来的变化为整个国家的局势带来了不小的震荡。

光宗的长子朱由校继位，年号熹宗。此时，正是梃击、红丸和移宫三大事件交织的时期，党争愈加激烈，政治斗争愈演愈烈。熊廷弼，性情刚直，秉公处理事务，从不徇私情，常常得罪一些权臣。给事中的浙党姚宗文因为熊廷弼未能替他求得升职而心怀不满，联合同党御史顾慥、张修德等人，开始攻击熊廷弼，指责他出关逾年，漫无定画，军马不训练，将领不部署，更有甚者声称辽东必定守不住。即便明朝当时已经显得昏聩不堪，却依旧信了这些谗言，最终罢免了熊廷弼，任命袁应泰为辽东经略，薛国用为巡抚。值得一提的是，袁应泰虽精明果断，但用兵并非其强项。

袁应泰上任后，觉得熊廷弼的管理过于严苛，便想通过宽松政策来矫正局势，于是大刀阔斧地改变了之前行之有效的军事措施。刚上任，他便急于发动三路出师进攻后金，然而并未进行充分的情报侦察和敌我情况的了解，甚至草率地接纳了大量的蒙古饥民投降。这时已有眼尖之人警告：过多的降兵或有阴谋，或许会成为敌方的间谍，祸根未可预料。然而袁应泰却自信满满地认为：若我不急救，他们必会归附敌人，岂不是为敌增兵？他信心十足地下令接纳降兵，并将这些投降的蒙古人安置在辽沈两城，给予月俸，并与当地民众混居。 然而，袁应泰的这些举措，却恰好为后金埋下了伏笔。当时，努尔哈赤正带领后金大军精心准备，蓄势待发，准备一举夺取辽沈。当明朝的皇帝频繁更替、辽东经略更换人选时，努尔哈赤看准了这一机会，迅速集结兵力，向辽沈进发。1621年2月，努尔哈赤率领旗军攻破了沈阳的屏藩奉集堡和虎皮驿，3月12日，八旗兵马逼近沈阳城下。沈阳作为明朝在辽东的重要防线，其总兵贺世贤和尤世功誓死捍卫这座坚城。然而，贺世贤虽勇，却智谋不足，出城迎战时战败身亡，尤世功虽急忙援救，亦未能幸免，最终战死沙场。

正当沈阳被围时，明朝总兵官童仲揆和陈策率军从辽阳赶来支援，行至浑河时，沈阳已然沦陷。诸将愤愤不平，纷纷要求出战，誓死保卫沈阳。于是，游击将领周敦吉与石砫都司秦邦屏带领一部分兵力先行渡河，而童仲揆、陈策以及其他副将也带领增援兵力赶来。然而，周敦吉部队尚未稳定阵地，后金的兵马便紧随其后，四面围攻。尽管明军奋勇抵抗，击败了多名敌军，但由于后金兵力浩大，明军渐显疲态，最终还是未能坚持住。在长时间的激烈战斗后，明军的火器耗尽，只能依靠步兵与敌人缠斗，最后惨败，众多将领全部阵亡。

与此同时，明朝的另一位总兵官朱万良、姜弼却在浑河一带观望，并未及时增援，最终造成了这场惨败。辽东大部分明朝守军因无力抵抗而选择投降，接下来的几天内，后金的军队迅速占领了包括三河、静远、镇江、海州等在内的七十余个城池。

努尔哈赤见沈阳已陷，经过短暂的整顿后，决定继续进攻辽阳。辽阳作为辽东的政治、经济中心，明朝驻守的精锐部队大多集结在此。然而，辽阳的守军远不足以抵挡后金的攻势。3月19日，后金兵马逼近辽阳，明军虽顽强抵抗，但人数上无法与敌军抗衡，三天的激战后，辽阳最终失守。袁应泰在战败后自尽，巡按御史张铨被俘后拒降，被杀害。辽阳沦陷后，辽河以东的明朝守军纷纷投降，后金一举占领了大批城池，进一步稳固了自己的战果。 在这一系列战争的推动下，努尔哈赤最终决定将后金的都城迁至沈阳，为之后的扩张做好准备。