这场可怕瘟疫的源头，在1664年末就已经出现了。这一年的平安夜，在伦敦城外的一个偏远而肮脏的田野上的圣贾尔斯堂区，堂区的搜尸人宣布菲利普斯死于瘟疫，搜尸人由此得到了两个便士的报酬，房子被封锁并在其门上用红漆写着“上帝保佑我们”。

《人口死亡统计表》记载了这次瘟疫死亡事件，但显然并没有引起社会的关注，直到彗星的到来引发了人们的预言。

1664年11月18日凌晨3点或4点左右，彗星首次出现在东南方的天空中，然后在12月1日再次出现。

这颗彗星显然受到了所有人的关注，上到国王大臣，下到平民百姓，没有一个人不在讨论这颗“不详”的彗星。一些伦敦居民，尤其是持不同宗教观点的人，对彗星的出现更加重视，他们认为这颗彗星预示着上帝将对剥夺他们宗教自由的统治者和王朝进行惩罚占星术的预示不久得到了验证，但更为可信的世俗解释是，来源于邻国荷兰不久前爆发的疫情传播到了英国本土。

笛福在书中记载到：“大约在1664年9月初，我和我的邻居在谈话中听到瘟疫再次回到荷兰特别是在1663年的阿姆斯特丹和鹿特丹，他们说疫情是从意大利传来的，还有一些人说是从黎凡特带来的，是土耳其舰队带回来的。......瘟疫从哪里来并不重要，但大家都同意它来自于荷兰。”但这并不是没有预警，

1664年的春天传来了荷兰疫情恶化的消息，英国枢密院进一步加强了港口检疫的限制。

8月31日，枢密院发布命令，在今后三个月内，除已在海上的船只外，不准任何人或货物在任何港口下船，这显然遭到了荷兰大使的抵制。事实上，英国爆发的疫情大多来源于欧洲其他国家，17世纪的欧洲已经是一个拥有着频繁贸易来往的地域，而荷兰作为“海上马车夫”行驶于欧洲各国之间。

显然1599年爆发的荷兰阿姆斯特丹的疫情，极有可能通过装载货物和乘客的船只或者偷渡客渗入了英国本土。伦敦立即采取了措施，对来自荷兰港口的人和货物进行隔离，但这一举措显然失败了。

鼠疫可能是在1665年英国与荷兰开战时侵入了伦敦，也可能是在隔离措施实施之前就已经有感染者到达了伦敦。

1665年初，数月的寒冷天气暂时遏制了传染的蔓延，但春天伊始，死亡率便开始上升。

5月24日，佩皮斯参观了一家咖啡馆，发现除了有关荷兰海上的新闻外，所有的谈话都是关于“瘟疫及其治疗方法有的说一套，有的说另一套。”

7月初，瘟疫从城外贫弱的堂区蔓延到城里，一周比一周快。到8月1日，城墙外的33个堂区都感染了鼠疫，城墙内97个堂区中有40个感染了鼠疫总共43个堂区在四周内新感染了鼠疫。

有一位名叫约翰阿林的牧师留在城里，致信远在安全地方的友人。8月11日，他写道：“每个星期，我都担心自己就要病倒，因为他们在我们附近新挖掘的墓地而感到忧虑。”

9月7日，约翰伊芙琳JohnEvelyn在日记中也写道“我从肯特街走到圣詹姆士区，这是一条阴沉沉的街道，我看到很多的棺材暴露在街上，

行人越来越少，情况真是危险。街上的商店都关门了，所有人都陷入哀默，不知道下一个该轮到谁了。”

伦敦大瘟疫传播的速度之快，规模之广，以至于后来远远超出伦敦市的范畴，成为周边郡县同样头疼的问题，但伦敦市依然是最为严重的疫情中心区域。其中，伦敦城的迅速发展似乎也间接为瘟疫造就了有益的条件。

伦敦是制造业的中心后来由于地理大发现促使欧洲商路转移促使1600年伦敦已经排名欧洲第三仅仅排在那不勒斯和巴黎之后

同时伦敦的人口持续增长1650年伦敦成为仅次于巴黎的第二大城市

一直到17世纪末伦敦已成为欧洲最大的城市拥有约50万人口从一个经济主要依赖于毛织品出口的普通城市发展成为欧洲经济中心的大都市所以17世纪上半叶经济繁荣的伦敦城最显著的特征就是其热闹和喧嚣之盛在这个手工业和商业的中心来自不同国家和地区的商人络绎不绝

在人声鼎沸的大街小巷中频繁的交易为传播病菌提供了绝佳的途径

在很大程度上出门购买生活用品这一必要需求葬送了整个城市人们做买卖的时候“在集市当场死去”口袋里仍装着被感染的硬币

繁华的城市经济不仅吸引世界各地的商人旅客同样吸纳着学徒移民和来寻找机遇的青年人伦敦城原本的城区规模已经无法容纳逐渐增加的人口密度另外1603年和1625年的加冕典礼使伦敦人口激增内战造成了贫困流动民众剧增到了1665年复辟时期伦敦到处都是陌生人

这些外来的流动人口首先给伦敦住房状况带来了极大的压力到17世纪伦敦东南北郊和泰晤士河两岸逐渐形成贫民区这里的人口基本由外来移民和底层劳动者构成住房十分拥挤

全家人甚至和家畜挤在一间狭小阴湿的窝棚里或者是2040人共同居住在只有3个房间的房子里

拥挤的住宅区显然引起了执政者的注意伊丽莎白一世于1580年宣布“考虑到伦敦城及郊区人口剧增限令本城居民渐次发展......无数人挤在一间小屋里其中的大多数人以乞讨或更糟糕的方式谋生人丁和仆役众多的家庭挤在一间房屋或狭小的公寓内”

之后类似的限制房屋建造的法令陆续推出但和伊丽莎白的这道法令一样抑制伦敦城市发展上并未发挥丝毫效力最初的城区发展是以零零碎碎的方式进行的但是从17世纪30年代开始街道的秩序和规划开始不断加强当没有足够的剩余空间时伦敦的房屋就被业主和承租人分割开来伦敦西区一直是过度拥挤的典型代表在17世纪中叶，西区大量的房屋被多重占用，“棚户区”很常见。

伦敦的环境压力不仅仅来自于人口膨胀，它是一个长期存在的历史问题。黑死病之后，英国就关注到了环境卫生的重要性。1388年的一条环境法规规定“凡在沟渠河流水域和其他上述地方抛洒或放置粪便垃圾内脏和其他排泄物的人将......罚没20英镑”

在早期的城镇建设中街道作为公共空间的一部分是由市政当局负责管理街道居民承担清洁维护工作

1541年牛津郡任命了第一个街道清道夫贝德福德郡也时常发布关于维持街道清洁防止猪在街上游荡等环境卫生法令这类早期卫生法令的发布是1617世纪英国市政当局的常态即使是城镇居民也对糟糕的居住环境抱有担忧

15世纪中叶的伦敦议会收到了一份请愿书呼吁当局清理一条“被狗和其他东西弄得脏兮兮臭气熏天”的道路

1606年一条议会法案谴责德鲁里巷及周边环境“令过路人极其不快感到危险”同一时期在威斯敏斯特展开了一项调查调查报告声称此区域“水流泛滥街衢”“泥泞肮脏危险得超乎想象”在德鲁里巷及其附近的众多小场院里酿出了后来称为伦敦大瘟疫的祸害。

在早期英国城镇法令中关于街道清洁的规定频繁出现，除了反映出当局对于保持城镇卫生的美好愿景外，在实际操作中并未真正起到强有力的作用。

17世纪英格兰的街道依然充斥着糟糕的粪便垃圾，与城市中嘈杂的喧闹声相互呼应。

行人必须小心翼翼地穿过这些流着水的街道，同时还要避开一桶桶的粪便，这些粪便是住户从楼上的窗户里倒出来的，并且没有一句警告行人的话。”

瘟疫对脏乱环境的喜爱更凸显了英国此时的贫穷问题，恶臭的沟渠拥挤的街道以及不堪的卫生条件往往与伦敦底层穷人有着或明或暗的关联。

1617世纪的戏剧屡屡提及伦敦人群散发一种分明的臭味，并且16世纪记载到病弱之人躺在伦敦街头，“袒露其令人不堪目视的悲惨与痛苦，恶臭熏冲这座城市的眼睛和鼻子”。

穷人生活在狭窄肮脏的房屋里，与那些游荡在街道上的乞丐一样，被认为携带着各种各样的病菌，这不仅仅是因为他们生活的棚区设施简陋卫生条件差，

穷人摄入的营养不足还会导致免疫力低下，对于病菌的抵抗力弱，所以在他们身上往往会出现多病同时发作，并且没有条件请医生治疗，穷人因此成为了瘟疫中最大的“受害者”群体。

纳瑟尼尔豪奇斯就提出“瘟疫鼠疫在穷人之间肆虐，很多人称其为穷人病”。环境卫生与医学密切相关，学者们从现代医学的角度出发，判定17世纪英国狭窄拥挤的街巷臭气熏天的河道以及倾倒着垃圾粪便的城市环境，为鼠疫提供了迅速传播的现实条件。

在17世纪的医学视角下，环境卫生也非常令人担忧，但这种担忧的理论根源来自于“瘴气论”。瘴气理论是一种近现代西方相当流行的理论，用来解释某些传染病的起源和传播，该理论认为疾病原因是瘴气，一种由腐烂的有机物引起的不确定的气味。