天京事变后，权倾一时的杨秀清、韦昌辉相继被处死，洪秀全攥紧了太平天国大权，却也变得处处多疑，他虽然授予翼王石达开军政大权，即东王杨秀清正军师之职，却又收去了督师之权。

在洪秀全看来，杨秀清专权越制却好大喜功、不知收敛，韦昌辉心狠手辣却跋扈嚣张、不得人心，此二人心计道行尚浅，很容易除掉。可翼王石达开城府极深，且是永安所封五王中，硕果仅存的一人，在太平军中也很有威望，这让曾被架空的洪秀全不得不防。

那么，石达开为人城府到底多深呢？当洪秀全密召韦昌辉、石达开诛杀杨秀清时，石达开以身体抱恙为由，率领军队在安庆徘徊逗留，让韦昌辉独自一人在天京大开杀戒，一夜之间斩杀了杨秀清派系数万人。事变之后，石达开却只身前往天京劝说韦昌辉不要滥杀无辜，不料韦昌辉嗜杀成性，屠尽了石达开一家老小。

侥幸逃脱的石达开到了安庆，立即召集太平军将领，起兵勤王，讨伐韦昌辉。此时的石达开占尽了人心，首先，他没有参与内讧，不曾诛杀东王杨秀清，其次，韦昌辉做事太绝，惹得人人怒目相对，甚至石达开也成了受害者。不过多久，洪秀全又下密召，让秦日纲等人诛杀了韦昌辉。等到石达开重返天京时，不计私怨，对韦昌辉的旧部“只办首恶，胁从不问”，这样一对比，石达开自然更让人心悦诚服，自此在太平军中有了“义王”的美称。

石达开越是英明仁义，洪秀全越是放心不下，因此册封亲哥哥洪仁达、洪仁发分别为安王、福王，并协助管理朝纲，而且逐渐变本加厉，重要职位大多任人唯亲；另一方面，洪秀全大开册封王侯之门，许多并无功劳或蝇头功绩之人，全被册封为王了，甚至出现了将领手下王侯林立，指挥不动的尴尬局面。石达开自然明白洪秀全的心思，却也是无可奈何。而得知这些情报后，清朝的大小官员无不欢欣鼓舞，认为洪秀全杀了两个王，却封了两个哥哥，迟早众叛亲离，太平天国必然日趋崩溃。

果然，石达开被酒囊饭袋的洪氏两兄弟胡搅蛮缠、处处刁难。他俩还提出设置监军一职，即所有领兵在外的将领都需要接受监军的监督，并可随时直接上报。而在监军的人选上，优先起用洪姓人。这一点遭到了石达开的极力反对，他嘲笑说：“现在驻守外地将领超过了数百人，如果处处都要添置洪姓监军，那么你们洪家要多加努力，多生男丁才够用！”这些嘲讽自然也传到了洪秀全耳里，日积月累，洪秀全更加不信任石达开了。

而石达开也发觉自己徒有军政大权之名，却被安王福王处处制肘，无法施展抱负，而且有杨秀清、韦昌辉的前车之鉴，于是萌生了出走的念头。不久之后，石达开留下了“精忠若坚石，历久见精诚”的诗句，带着亲兵离开了天京。沿途，石达开张贴告示，表明是“为天王所疑心，君臣猜忌，不得已而出走”，同时招揽太平军将领前来投靠，并承诺不会反叛太平天国，永远打太平天国的旗号。许多不满洪秀全任人唯亲，赏罚不明的太平军将领纷纷前来依附，因此没用多久，石达开便聚集了太平军中大部分精锐。

洪秀全虽然气得牙痒痒，却发现石达几乎带走了大部分主力，太平天国大厦将倾。于是在大臣的建议下，削去了两个兄弟的王位，还发出金牌诏令，希望石达开重新回到天京主持大政。但此时的石达开已经心凉意冷，决心与洪秀全分道扬镳，所以带着部队四处转战，已经没了目标和斗志，最终被清兵四处围堵，消耗殆尽了。