陈毅和项英的第一次见面发生在1930年12月。当时项英从中央长江局书记调任为苏区中央局代理书记，二人因工作需要走到了一起。在最初的合作阶段，由于两人有着不同的观点，常常发生一些冲突。但这种冲突并没有让彼此的关系恶化，反而促进了彼此的了解和感情的加深。 当时的项英深受留苏派的影响，他本人也有过一段留学苏联的经历，曾接受过斯大林的单独接见，并获得了斯大林亲手赠送的一把小手枪。因此，在1931年11月讨论红军的下一步行动计划时，项英与留苏派的意见高度一致。当时顾作霖提议：我们来苏区，就是为了动员红军去解放上海。陈毅听后连连冷笑，他的这种反应让项英认为他是在反对中央。项英批评陈毅：你眼里只有江西的几个县，不懂全局，这就是机会主义。 陈毅反驳道：如果我算机会主义，那你们就是冒险主义！你们那么厉害，为什么不去上海，而是跑到苏区来了？

由于陈毅始终支持毛泽东的战略思想和战术打法，他经常受到批评。有一次，一位同志对陈毅说：陈大炮（陈毅在留法时的外号），你别再放炮了，支持毛泽东的立场让他们（指留苏派）不高兴，已经有风声要整你了。 然而，陈毅毫不畏惧，反而主动去找项英询问自己作为党员是否有权提出意见。项英听后无奈地笑了笑说：当然可以提意见，别人没有，你陈毅也可以。同时，项英还善意地提醒陈毅，要小心顾作霖等人的干扰，避免惹上不必要的麻烦。 项英性格火爆，几乎不允许别人当面顶撞自己，但奇怪的是，陈毅就是一个例外。尽管两人之前并无太多接触，且观点上有较大分歧，但似乎因为两人都性情直率，脾气相投，反而建立了深厚的关系。项英不仅没有因陈毅的反对而记恨他，甚至在陈毅失意时，还曾多次为他向博古求情，这种友谊非常难得。

宁都会议后，毛主席失去了部队的指挥权，陈毅对此十分不满，曾当面向项英抱怨：这简直是在自毁长城。项英则不同意这种看法，陈毅接着说：在军事上，我们都离不开毛泽东，你我都不行！ 两人的争执非常激烈，最终陈毅说：我看你是爱逞英雄，但方法却少。此言一出，周围的人都很紧张，因为项英当时是苏维埃中革军委代理主席，是中央红军的重要统帅。如果项英借机整陈毅，后果可能非常严重。但项英只是苦笑着说：陈毅啊，你怎么说我都行，但中央的决定，你不能不执行。 1934年，中央红军主力开始长征，项英留在苏区，担任中央分局书记和军区司令员兼政委，与陈毅一起在赣粤边的油山地区开展了长达三年的游击战。那些年，项英在军事上对陈毅十分依赖，二人共同经历了艰苦卓绝的岁月，这段时间也让两人之间的革命友谊更加深厚。

新四军成立后，陈毅率军进驻苏北，开辟新根据地，而项英则留在江南。由于两地距离较远，他们的见面机会大大减少。然而，每次陈毅回到新四军军部开会时，总会到项英的住处过夜，用门板搭成简易床铺，和项英同吃同住，彻夜长谈。 新四军军医处处长沈其震回忆，有一次路过项英的住处，听见屋里传出项英大声讲话的声音，他还以为项英又在批评下属。然而进去一看，却是项英和陈毅正在激烈地讨论问题，两人谈得兴高采烈，几乎整个院子都能听见他们的声音。 尽管两人关系非常深厚，但在一些具体的军事问题上，他们仍然有着不同的意见，且经常因此发生争执。陈毅对项英不愿意去苏北发展深感不满，曾几次亲自劝说。1940年4月，项英表示愿意考虑苏北的战略方向，并派作战科长与陈毅的部队接洽，但很快他又反悔了。陈毅非常愤怒，怒道：项英啊，我看他这是要断送革命，断送新四军！

从后来的历史看，陈毅和中央的战略确实是正确的，而项英在这一问题上的判断出现了明显失误。当时的国民党第三战区司令官顾祝同曾评论道：陈粟如海滨之鱼，稍纵即逝；叶项如瓮中之鳖，手到擒来。然而，项英却对这般危险的形势浑然不觉。 在两人最后一次见面时，陈毅再次尝试说服项英，强调苏北形势大好，只要有一个排长，很快就能发展成一个连。尽管如此，项英依旧没有明确答应。那次见面时，两人依旧同吃同住，并且发生了激烈的争吵。临别时，陈毅对项英说：我给你批个八字：五心不定，输个干净。这句话不久后成了预言。 1940年10月，陈毅和粟裕指挥了黄桥战役。当时韩德勤部队的兵力是陈粟部的四倍，形势非常不利。项英为苏北的战况担忧，认为陈毅会因此大败。但经过几天的激烈战斗，黄桥战役最终以胜利告终。这场战役具有重大意义，是新四军改编以来最大的一次战斗，直接决定了新四军在苏北的战略地位。

项英得知胜利的消息后，立即指示新四军宣传部通过《抗敌报》热烈庆祝这一伟大胜利。尽管在很多问题上和陈毅有分歧，项英却从未因陈毅的成就而贬低他，这显示了他胸怀宽广。 之后，项英深感皖南战局不利，认为自己没有完成中央的使命，因此向中原局发电，表示自己无颜过江，愿意继续在敌后坚持斗争，重新组建部队，以此赎罪。项英的忠诚和勇气令人钦佩，显然他已准备好为革命事业献出一切。 陈毅收到电报后非常着急，认为项英留在敌后非常危险，可能会因此丧命，强烈建议他赶快渡江。但项英最终的行动来得太晚。1941年3月14日，项英和周子昆等同志在茂林东南的石牛窝村遭遇敌人伏击，英勇牺牲。

项英牺牲的消息传来，陈毅非常难过，一整天都没有进食。多年后，陈毅评价项英时说：项英同志是坚定的革命家，他一生献给了党和无产阶级的解放事业。他的功绩大于过错，谁没有缺点呢？人已经牺牲了，我们还活着，最重要的是从中总结经验。 陈毅对项英的评价非常公正，且中央采纳了他的看法。1998年，项英同志诞辰100周年时，时任中央军委副主席的迟浩田将军代表中央高度评价了项英的革命业绩，称他为杰出的无产阶级革命家，工人运动的著名活动家，党和红军早期的领导人之一，新四军的创建人和主要领导人之一，抗日名将。