1210年，亚洲东西方同时崛起了两个迅猛扩张的超级强国。东方，蒙古帝国的脚步已经踏遍了广袤的大地。那时的蒙古，已经以强大的军事压力迫使西夏的政权从联金抗蒙转为依附蒙古，进而逼迫金朝从中都迁都河南，几乎占据了整个中原。而与此同时，蒙古在西线也没有停歇。它先后征服了吉利吉思，不费一兵一卒便收复了畏元儿和哈刺鲁（这些地方位于如今的伊犁河、楚河等地区），接着击杀了西辽的篡位者乃蛮王子屈出律，将领土扩展到了锡尔河以北的广袤区域。

就在蒙古帝国逐步扩张的同时，西方的花刺子模也进入了它的巅峰时期。那时的花刺子模国王沙摩诃末（沙意指王）是一位塞尔柱突厥人的后裔，家族得到了塞尔柱王朝的支持，借此成功继承了花刺子模王国的统治地位，已经持续了几个世代。到了12世纪上半叶，随着塞尔柱帝国的衰落，沙摩诃末的家族趁机扩大疆域。他们从塞尔柱帝国手中夺取了西呼罗珊和伊拉克阿只迷（今扎格罗斯山以北的伊朗西部），又从古儿王朝手里获得了巴里黑、也里等地，最终消灭了古儿朝，从西辽手中夺取了锡尔河北部的重镇讹答刺与讹迹邗，并将撒马尔罕定为新的都城。

短短的25年间，花刺子模的版图迅速膨胀，几乎控制了从阿拉伯的哈里发王朝以东，一直到锡尔河沿岸的广大地区。沙摩诃末自称算端（即苏丹），由于没有得到哈里发的承认，他曾亲自发动进攻，试图攻占巴格达（当时哈里发的首都），虽然未能成功，但也仅仅是挫败了他的锐气而已。在两大强国互相扩张的激烈竞争中，必然会发生冲突。就在这个关键时刻，商人们在东西方之间的交流已经变得越来越顺畅了。中亚的回回商人早已熟练地穿行于草原和西域城邦之间。成吉思汗曾派遣使团随商队往返花刺子模，其中一位使团首领——来自花刺子模的马哈木，后来成为了蒙古的亲信大臣。

1218年初，成吉思汗派出的使团抵达撒马尔罕，见到了沙摩诃末。他一方面表达了蒙古希望互通贸易、和睦相处的愿望，另一方面称沙摩诃末为爱子，以此表现出自己对世界的独霸野心。沙摩诃末将成吉思汗对王汗的尊敬视为对他权威的挑战，心生不快。他便私下召见马哈木，想了解蒙古的虚实。马哈木巧言奉承，更加激起了沙摩诃末的自负与轻敌。

与此同时，成吉思汗也悄然筹划了一笔庞大的商业交易。他指派了一支由450人组成的回回商队，带着500头骆驼，将贸易货物运往花刺子模。这支商队将晚于使团到达花刺子模。然而，花刺子模的边境城市讹答刺的守将却觊觎着这笔巨大的财富，便向摩诃末谎称蒙古商队从事间谍活动，甚至煽动了当地居民的恐慌。摩诃末轻率地下令将商队成员全部处死，并没收了所有货物。当成吉思汗派去的使者也遭到屠杀和羞辱时，摩诃末终于引发了成吉思汗的愤怒，西征的号角被吹响。

1219年秋，成吉思汗亲自率领蒙古大军从夏地的也儿石河向西进发。大军人数达十多万，而花刺子模的总兵力则达到四十万，其中土库曼人和康里人构成了主力。摩诃末的母后来自康里氏家族，康里集团内部的摩擦使得整个花刺子模政权的内部分裂，导致摩诃末无法有效调动大军防守。尽管他拥有巨大的兵力，摩诃末却犯下了错误，采取了分兵自守的策略，放弃了集中兵力对抗蒙古军的机会。这使得他的失败几乎成为必然。

蒙古大军分为四路，迅速占领了锡尔河两岸的军事要地，并进攻花刺子模的重镇不花刺。围城战开始后，花刺子模的部分军队和居民在夜间悄悄逃离，准备渡河逃亡，但几乎全军被蒙古追击并彻底击溃。最终，不花刺城开城迎降，部分守军依然固守内堡，但也未能阻止蒙古军的攻占。

在攻占不花刺后，成吉思汗进入清真寺，纵马践踏《古兰经》，并放肆地用箱子作为马槽。他的行为不仅是对摩诃末背信弃义的报复，也是对花刺子模人民的警告。蒙古军随即驱逐了城市居民，强迫他们在空地上举行祈祷，随后将其屠杀，并将所有财物充公。

接着，成吉思汗指挥蒙古大军攻占了撒马尔罕，这座被认为拥有强大防御工事的城市，也未能幸免。摩诃末虽然把守城池，但他已经退至阿姆河南岸。在长达数月的围城战后，撒马尔罕的守军和民心已尽，蒙古军成功攻陷城市，进行屠杀和掠夺。撒马尔罕一度是丝绸之路上的重要枢纽，而如今，它已变成废墟。

尽管摩诃末的王国面临毁灭，沙摩诃末的儿子札兰丁仍然尝试反抗，他在阿拉库姆沙漠中突围，与蒙古军展开了数次小规模的交锋。然而，蒙古军逐步逼近，札兰丁的部队被迫撤退。在他最后一次突围失败后，他选择逃入印度。此时，成吉思汗已完成了对西域的巨大征服，他的步伐并未停歇。