道光十年(1830)八月，大小和卓的后裔玉素普在浩罕国的怂恿扶持下，纠集数千名叛军进入南疆烧杀劫掠，一度攻击喀什噶尔、英吉沙尔等南疆重镇，虽然后来道光出动“国宝级名将”杨遇春平叛，清军平定南疆，但玉素普却安然逃回浩罕国，在浩罕的庇护下继续危害南疆。最终，大清帝国以开放喀什噶尔口岸为代价换取浩罕约束玉素普，这才让南疆恢复安宁。

然而，树欲静而风不止。就在西北边疆好不容易稳定下来时，距离大清帝国万里之外的大英帝国因为肮脏的鸦片贸易跟大清帝国干了一仗，是为鸦片战争。当时大英帝国已经完成了工业革命，实力独步全球，结果称雄亚洲200年之久的大清帝国被英军打回原形，大清帝国被拉下神坛，巨额的战争赔款更是加剧了大清帝国的财政危机，不久后民变四起，大清帝国也正式步入屈辱的晚清时代。

鸦片战争中清军战败的消息也传到中亚，和卓家族们又一次嗅到了作乱的机会，此时在浩罕的和卓家族主要有迈买的明、克齐克罕、倭里罕、塔瓦克尔、萨比尔罕、阿克恰于、伊善罕，他们都是玉素普的子侄，俗称“七和卓”。他们长期居住在浩罕，极度敌视大清帝国，其实大清也曾想过招抚这些和卓后裔，但他们对大清的善意一律视而不见，满脑子想的就是“反攻倒算”，他们带给天山南北一次又一次的灾难。

同样，鸦片战争也让浩罕重新审视大清帝国的实力，要知道从乾隆平定准噶尔汗国以来，无论是大小和卓之乱、张格尔之乱、玉素普之乱，最终的结果都是清军完胜，清军的强悍已经深深震慑着中亚各国，再加上浩罕已经在南疆获得了通商口岸，利益很是丰厚，没必要再去“趟浑水”。但清军在鸦片战争中的惨败，让浩罕意识到清军并非不可战胜的，于是浩罕又一次当起来“搅屎棍”。

道光二十七年（1847年），浩罕国出动2000名骑兵护送“七和卓”攻入南疆，是为“七和卓之乱”。由于大清与浩罕有条约在，再加上自玉素普之乱后，南疆安宁了17年，清军在南疆的防卫很是空虚，“七和卓”叛军的入侵取得了意想不到的效果，叛军迅速攻占了喀什噶尔回城，并包围了喀什噶尔汉城和英吉沙尔，一时间南疆再次陷入战火之中。

“七和卓”在南疆横征暴敛、倒行逆施，为了扩充兵员，他们强征占领区的男丁做炮灰，并将当地百姓的财物、粮食、衣物搜刮一空，与后来的日本鬼子的“三光政策”有的一拼。“七和卓”的所作所为很快引起了当地百姓的不满，势必也不会长久。

不久后，伊犁将军抽调驻防在北疆的八旗、绿营兵和伊犁四营（索伦营、锡伯营、厄鲁特营、察哈尔营）官兵数千人，越过天山平叛。清军在英吉沙尔附近击溃“七和卓”叛军，随即收复喀什噶尔回城。“七和卓”仓惶逃回浩罕境内，逃离时，还裹挟喀什噶尔附近居民37000余人迁往浩罕，并掠走大量财物，极大地摧毁了南疆的经济基础，为10多年后的阿古柏之乱埋下了伏笔。

七和卓之乱虽然被平定，但却极大的耗费了大清的钱粮，有清一代，朝廷最怕在新疆特别是南疆用兵，因为后勤漫长，每打一仗，国库就要见底一会，毫不夸张的说新疆就是靠大清用银子堆出来的。鸦片战争后，大清已经是入不敷出，内地又是此起彼伏的民变，国库早就见底了，为了平定七和卓之乱，朝廷不得不加重内地民众负担，这就使得内地民变更加愈演愈烈，如此恶性循环，直到4年后，一场敲响大清帝国丧钟的太平天国运动爆发。