尽管到了殷商时期，西域已经与中原展开了初步的商贸往来，西域出产的玉石深受王室贵族的喜爱，中原的丝绸和青铜器也被发现出土于西域地区，甚至还留下了关于穆天子西游的传说。然而，除了少数商人，中原与西域的官方交流依然十分有限。

在匈奴帝国崛起的冒顿时期，匈奴开始向西域扩展，匈奴的日逐王在西域设立了驻军，且派遣了许多士兵管理焉耆、危须、尉黎等地，甚至征收西域各国的赋税。这种扩张使得匈奴与西域的联系愈加紧密，成为不可忽视的力量。

汉朝建立初期，投降的匈奴人口向朝廷提供了一个重要信息：大月氏在被匈奴打败后逃亡至西域，并且其国王被残忍杀害，头骨被做成了酒器。大月氏与匈奴因此结下了深仇。为此，汉武帝希望联合大月氏对抗匈奴，便派遣勇士出使大月氏，张骞义不容辞地接受了使命。张骞和胡人堂邑父等一百余人踏上了漫长的西行之路。

然而，张骞一行很快便被匈奴军队捕获，押送至单于王庭。单于伊稚斜审问张骞，询问汉朝出使大月氏的目的，并以此为机会试探张骞的忠诚。张骞果断且胸怀广阔，拒绝了投降的提议，并始终坚守自己的信念。虽然被囚禁多年，并娶了匈奴的妻子，生下了孩子，张骞始终没有向匈奴屈服。

十年后，张骞终于抓住机会逃脱，经过数十天的艰苦跋涉到达大宛。此时，大宛的国王正考虑如何与汉朝建立商贸联系，听说汉朝富庶后，愿意提供帮助，并派遣翻译和向导随行。张骞一行经过康居到达大月氏时，却发现大月氏已经被先王夫人征服了大夏，生活安定富裕，不愿再与匈奴作对。于是，张骞不得不选择返回汉朝。

为避免再次落入匈奴的手中，张骞决定从南路经过西羌返回中原，然而却没想到匈奴早已征服了羌人，导致他再次被匈奴军队俘虏，并被关押一年之久。经过漫长的囚禁，张骞终于再次逃脱，回到长安时，原本的一百余人使团只剩下他、他的胡人妻子以及堂邑父。

汉武帝为张骞的忠诚和坚持所感动，破格提拔他为太中大夫，之后又封他为博望侯，官至卫尉。堂邑父也因其表现获得了显赫的职位。张骞向汉武帝详细汇报了他在西域的所见所闻，尤其是大宛、大月氏、大夏、康居等国的情形，这些国家虽然财富丰厚，但因匈奴的压迫，兵力薄弱。张骞指出，如果能与这些国家结盟，将大大扩大汉朝的势力。

汉武帝自然对开拓西域充满兴趣，但当时匈奴依旧是汉朝的强大敌人，西域的通道被匈奴控制，因此不得不暂时搁置开疆拓土的计划。

数年后，汉匈的漠北大战爆发，霍去病的军队在西线取得了重大胜利，数万匈奴士兵被斩杀，浑邪王被迫投降。金城、河西并南山至盐泽等广阔地区成功纳入汉朝版图，通往西域的道路终于被打开。

汉朝赢得了西域的通道后，汉武帝决定再次推动西域的战略扩张。张骞此时也正因为战败失去爵位，急于通过外交建功，便建议汉武帝与乌孙和亲，并劝服乌孙将部族迁回汉朝边境，以便削弱匈奴的力量并使西域国家归顺汉朝。

汉武帝采纳了他的建议，任命张骞为中郎将，带领300人的使团，携带数万牛羊和价值千万的金帛以及数名副使前往乌孙。乌孙对张骞表示了极高的礼遇，甚至用接待匈奴单于的礼节来款待他。可惜的是，乌孙此时已经因为王室内讧而实际上陷入了分裂，对汉朝的了解并不足，对抗匈奴的勇气也不足，因此虽接受了汉朝的礼物，但未能作出实质性承诺。

与此同时，张骞派遣副使分别前往大宛、康居、月氏、大夏等国，西域各国因为长期受到匈奴的压迫，看到汉朝的富强和慷慨后，纷纷愿意与汉朝建立邦交。张骞因此被任命为大行令，尽管他在一年后去世，但他为汉朝开辟西域的功绩，使得后来的使节常以“博望侯”自称，以示其重要性。

然而，汉朝开拓西域的过程并非一帆风顺。匈奴为了重掌西域，展开了激烈的争夺。乌孙和汉朝的亲密关系让匈奴感到威胁，因而出兵威胁乌孙，并迫使昆莫王妥协，接受匈奴的婚姻安排。同时，西域的中小国家，如楼兰、姑师等，也在汉朝和匈奴之间摇摆不定，甚至多次攻击汉朝使节，给西域的通道带来了极大的困扰。

汉武帝便派赵破奴率领数万军队攻打姑师，取得了胜利，并在之后的战斗中进一步扩大了汉朝的影响力，直至将楼兰纳入汉朝的控制范围。然而，汉朝的外交使节却面临种种问题——许多人为了个人私利，盗窃抢劫，甚至私自夸大报告的内容，导致西域国家对汉使的不满不断积累。

汉武帝对西域的兴趣和对外的外交活动愈发热衷，他对乌孙马、安息的贡品和西域的奇珍异宝极为喜爱。在这种情形下，汉朝与多个西域国家建立了外交关系，虽然一度取得了一些进展，但由于一些使节的失职和傲慢，西域各国对汉朝的印象逐渐恶化。