崇祯十四年(1641年)春,张献忠绕开兵部尚书杨嗣昌所率的主力,进入湖北,围攻襄阳。襄阳城自古以来就是兵家必争之地,易守难攻,张献忠几次进攻均未奏效。李定国献计说:“襄阳城固,不可强攻,只宜智取。”他自告奋勇,化妆打入城内,实行里应外合。
李定国率二十名健卒,化妆成明军军官模样,带着截获的杨嗣昌发往襄阳的檄文,进入襄阳城。时至半夜,李定国等在城内四处放火,往来冲杀,并乘守军慌乱之际,打开城门。埋伏于城外的义军只费了几个时辰,便占领了襄阳城,杀了襄王朱翊铭,粉碎了杨嗣昌的围剿计划。
崇祯十六年(1643年),李定国随张献忠取武昌,拥立张献忠为大西王。此后由于李自成部的施压,张献忠部于崇祯十七年挥军入川,破夔门,陷涪陵,占重庆,一路风卷残云,八月占成都,张献忠登基,建国号“大西”政权,自为大西王,亦称秦王。
张献忠登基后,将全军分为一百二十营,命孙可望为平东将军,统十九营:李定国为安西将军,统十六营;刘文秀为抚南将军,统十五营;艾能奇为定北将军,统十二营。他们四人皆为张献忠养子,合称“四将军”,是大西军的主力部队。
崇祯十七年(1644年)五月,清军入关占领北京,摄政王多尔衮在洪承畴、吴三桂等人的引导下,继续追击农民起义军。李自成的大顺军节节败退,退守关中。顺治三年(1646年),张献忠出师川北,部将刘进忠叛变,引清军乘迷雾偷袭大营。在突围时,张献忠中箭身亡。
张献忠死后,孙可望、李定国、刘文秀、艾能奇等人率大西军继续抗清。为避清军锋芒,大西军撤离四川,向贵州转移。当时贵州和西南各地控制在南明手中,与大西军处于敌对状态,闻大西军南下,南明派出军队阻击。